Nitrosammine nei farmaci: cosa sono, limiti EMA e FDA e fonti

Le nitrosammine (N-nitrosammine) sono composti in cui un gruppo nitroso è legato all’azoto di un’ammina (R₁R₂N–N=O). Quasi tutte sono probabili cancerogeni per l’uomo: per questo la linea guida ICH M7 le colloca nella «cohort of concern» e le autorità fissano per ciascuna un’assunzione accettabile propria, 96 ng/giorno per la NDMA e 26,5 ng/giorno per la NDEA, sia per l’EMA sia per la FDA.

Dati verificati il 6 novembre 2026 sulle domande e risposte dell’EMA per i titolari dell’AIC (Rev. 24, 3 novembre 2026), sull’elenco delle assunzioni accettabili dell’EMA (Appendix 1, Rev. 14) e sulle tabelle delle assunzioni accettabili della FDA (aggiornate al 24 settembre 2026).

Cosa sono le nitrosammine?

Si formano quando un’ammina – secondaria, terziaria o quaternaria – reagisce con un agente nitrosante, di solito l’acido nitroso che i nitriti generano in ambiente acido. Non hanno un uso industriale proprio: compaiono come sottoprodotti in carni lavorate, bevande alcoliche, cosmetici, acqua potabile disinfettata con clorammine e, dal 2018, nei medicinali.

Quell’anno fu trovata N-nitrosodimetilammina (NDMA) nei sartani, una classe di antipertensivi. La scoperta portò l’EMA a riesaminare tutti i medicinali per uso umano con una procedura ai sensi dell’articolo 5, paragrafo 3, conclusa nel giugno 2020, e la FDA a pubblicare la sua linea guida sul controllo delle impurezze da nitrosammine, oggi alla seconda revisione (settembre 2024). Entrambe impongono di valutare ogni prodotto, analizzarlo se c’è un rischio e modificare il processo o la specifica quando serve.

La IARC classifica la maggior parte delle N-nitrosammine come probabilmente (gruppo 2A) o possibilmente (gruppo 2B) cancerogene per l’uomo. L’ICH M7(R2) colloca i composti N-nitroso nella «cohort of concern»: cancerogeni mutageni così potenti che la soglia generica di preoccupazione tossicologica, 1,5 µg/giorno, non si può applicare loro per default. Ogni nitrosammina ha quindi una propria assunzione accettabile (AI): la quantità giornaliera associata a circa un caso di cancro in più ogni 100.000 persone esposte ogni giorno per 70 anni.

Piccole nitrosammine e NDSRI

Le autorità dividono le impurezze da nitrosammine in due famiglie:

• Nitrosammine a basso peso molecolare: non somigliano al principio attivo e compaiono in prodotti molto diversi. Sono NDMA, NDEA, NMPA, NDIPA, NIPEA, NDBA e NMBA.
• Impurezze nitrosamminiche correlate al principio attivo (NDSRI): hanno il principio attivo, o un suo frammento, nella struttura, quindi ognuna è specifica del proprio API. Si formano soprattutto nel prodotto finito, quando l’API reagisce con i nitriti residui degli eccipienti. L’EMA le chiama anche NO-API.

La differenza conta per i dati che sostengono il limite: le piccole nitrosammine più comuni hanno studi di cancerogenicità, la maggior parte delle NDSRI no, e il loro limite si ricava dalla struttura (il CPCA, più avanti).

Assunzioni accettabili: EMA e FDA a confronto

Assunzioni accettabili per tutta la vita, in nanogrammi al giorno, delle nitrosammine a basso peso molecolare più frequenti nei medicinali:

—: nessun valore specifico del composto nelle tabelle della FDA al 24 settembre 2026. Fonti: EMA, Appendix 1, Rev. 14; FDA, CDER Nitrosamine Impurity Acceptable Intake Limits, tabelle 1 e 2.

Le due agenzie concordano su tutte e sei le piccole nitrosammine elencate dalla FDA. L’elenco dell’EMA è molto più lungo – 256 N-nitrosammine, in gran parte NDSRI – e contiene il valore più basso in assoluto, 8 ng/giorno per la NMPEA. Quando nessuno dei suoi approcci permette di fissare un limite, la FDA raccomanda 26,5 ng/giorno.

CPCA: limiti per le NDSRI senza dati

Il Carcinogenic Potency Categorisation Approach (CPCA) assegna una NDSRI a una di cinque categorie di potenza basandosi solo sulla struttura. Si fonda sull’α-idrossilazione – l’attivazione metabolica del carbonio vicino al gruppo N-nitroso – e assegna un punteggio alle caratteristiche strutturali che la favoriscono o la ostacolano.

L’unica differenza è nella categoria 1: 18 ng/giorno è la soglia di classe dell’EMA per le N-nitrosammine, mentre la FDA applica 26,5 ng/giorno, basato sulla NDEA, ai prodotti commercializzati negli Stati Uniti. La categoria 2 riflette NDMA e NNK; le categorie 4 e 5 riprendono la soglia ICH M7 di 1500 ng/giorno.

Come si arriva alla categoria (EMA, Appendix 2; FDA, linea guida sulle NDSRI, appendice A):

1. Direttamente in categoria 5 se la molecola non ha idrogeni sui carboni α, se nessun lato del gruppo N-nitroso ha più di un idrogeno α o se uno dei carboni α è terziario.
2. Punteggio di potenza per le altre: un punteggio degli idrogeni α da 1 a 3, a seconda di quanti idrogeni porta ciascun carbonio α; più i punti delle caratteristiche disattivanti, come un acido carbossilico (+3), un anello pirrolidinico (+3), un anello a cinque o sei atomi (+2) o una morfolina (+1); meno un punto per ogni caratteristica attivante, come un arile su un carbonio α o un metile su un carbonio β.
3. Dal punteggio alla categoria: 1 o meno, categoria 1; 2, categoria 2; 3, categoria 3; 4 o più, categoria 4.

Esempio: la NMBA prende 1 per i suoi idrogeni α e 3 per l’acido carbossilico. Totale 4: categoria 4, 1500 ng/giorno, la stessa categoria che le assegnano entrambe le agenzie. Il CPCA non si applica a N-nitrosammidi, nitrosouree, nitrosoguanidine né a gruppi N-nitroso all’interno di un anello eteroaromatico.

Da ng/giorno a ppm: il limite di specifica

L’AI diventa un limite di specifica dividendola per la dose giornaliera massima riportata nel riassunto delle caratteristiche del prodotto:

Limite (ppm) = AI (ng/giorno) ÷ dose giornaliera massima (mg/giorno)

L’esempio della stessa EMA, per un prodotto assunto fino a 300 mg al giorno: NDEA, 26,5 ÷ 300 = 0,088 ppm (88 ppb); NDMA, 96 ÷ 300 = 0,32 ppm (320 ppb). Il calcolo non tiene conto del peso molecolare della nitrosammina, e la stessa AI vale per tutte le vie di somministrazione.

Tre regole decidono cosa entra nella specifica:

• La soglia del 10 %. Per l’EMA, nitrosammine sotto il 10 % della loro AI sono un rischio trascurabile. Nemmeno la FDA richiede una specifica sotto quel livello, purché la causa principale sia nota e il processo convalidato.
• Limite di quantificazione (EMA, domanda 9): non oltre il limite per il controllo di routine, non oltre il 30 % per giustificare lo skip testing e non oltre il 10 % per togliere la nitrosammina dalla specifica.
• Nitrosammine provenienti da un eccipiente (novità della Rev. 24): il limite si calcola sulla quantità giornaliera massima di quell’eccipiente alla dose massima.

Più di una nitrosammina

Per default, entrambe le agenzie limitano il totale all’AI della più potente. Entrambe accettano anche un approccio flessibile in cui ogni nitrosammina è limitata a una percentuale della propria AI e le percentuali sommate non superano il 100 %. L’EMA lo esprime come rischio totale non superiore a 1 su 100.000; la FDA lo ammette per tre nitrosammine al massimo e chiede di essere consultata oltre.

Trattamenti brevi: limiti per esposizioni inferiori all’intera vita

Dall’autunno 2026, entrambe le agenzie consentono di moltiplicare l’AI quando il trattamento dura meno di una vita intera:

L’esempio della stessa FDA: NDEA in un trattamento di meno di 30 giorni, 26,5 × 80 = 2120 ng/giorno. La durata deve corrispondere a quella indicata nelle informazioni sul prodotto. La FDA non applica l’aggiustamento ai limiti provvisori e, per un prodotto già approvato, un’AI più alta è di solito una modifica maggiore.

Scadenze e situazione nel 2026

Le due agenzie prevedono gli stessi tre passi: valutazione del rischio, prove di conferma e modifiche dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

• EMA. Le scadenze sono passate, ma gli obblighi di comunicazione restano. Da novembre 2026 i titolari possono applicare limiti provvisori per un massimo di sette anni dalla pubblicazione della prima AI, mentre attuano le azioni correttive, alle condizioni della domanda 22.
• FDA. Il 23 giugno 2025 la FDA ha riconosciuto che il 1° agosto 2025 non era raggiungibile per tutte le domande, ha chiesto un rapporto sullo stato di avanzamento entro quella data e in seguito ha prorogato i limiti provvisori delle NDSRI fino al 1° agosto 2027. Al 24 settembre 2026 non aveva pubblicato un nuovo calendario.

Da dove entrano le nitrosammine in un processo farmaceutico

L’EMA (domanda 4) e la FDA elencano le cause principali individuate dal 2018. Oltre alla chimica dell’API, diverse riguardano l’acqua, le apparecchiature e i materiali:

• Sintesi. Nitriti o altri agenti nitrosanti a contatto con ammine secondarie o terziarie. Solventi come DMF, DMAc o NMP possono portare l’ammina.
• Eccipienti. La FDA segnala che molti contengono nitriti a livelli di ppm: è la via abituale verso le NDSRI.
• Acqua. In un caso documentato, la clorammina usata per disinfettare l’acqua in ingresso ha reagito con dimetilammina rilasciata da una resina a scambio anionico, e nell’acqua per preparazioni iniettabili è finita NDMA.
• Apparecchiature e contaminazione crociata. Processi diversi in successione sulla stessa linea, processi di recupero in apparecchiature non dedicate e pulizie insufficienti tra un prodotto e l’altro. Anche l’essiccamento a letto fluido ad alta temperatura e la micronizzazione a getto d’aria possono nitrosare le ammine con gli ossidi di azoto dell’aria.
• Confezionamento. La termosaldatura di blister con lamina di nitrocellulosa libera ossidi di azoto. La Rev. 24 aggiunge le sacche in polimero dei prodotti parenterali, dove monomeri, additivi della plastica e inchiostri di stampa possono portare ammine e agenti nitrosanti. Nell’agosto 2025 la FDA ha pubblicato informazioni su NDBA e altre piccole nitrosammine rilasciate da sacche per infusione.

La FDA lo dice chiaramente: i sistemi di chiusura dei contenitori, compreso l’imballaggio secondario, e le apparecchiature di produzione possono essere una fonte di nitriti o di nitrosammine, e quel rischio va valutato negli studi su estraibili e rilasciabili.

Gomma, elastomeri e acceleranti di vulcanizzazione

Il legame tra gomma e nitrosammine è documentato dall’inizio degli anni Ottanta. I prodotti chimici per gomma derivati da ammine secondarie, come i tiurami, i ditiocarbammati e alcuni acceleranti solfenammidici, contengono nitrosammine, e gli articoli in gomma prodotti con essi contengono le nitrosammine corrispondenti a quelle ammine, soprattutto se durante la produzione sono presenti agenti nitrosanti come gli ossidi di azoto (Spiegelhalder e Preussmann, 1982 e 1983).

La regola è semplice: la nitrosammina segue l’ammina dell’accelerante.

Le coppie applicano la regola di corrispondenza descritta dalle fonti; il passaggio da ZDEC a NDEA è quello disegnato esplicitamente dal BfR tedesco nel 2002.

Quel parere del BfR, sui palloncini, trovò NDMA, NDEA e NDBA e raccomandò acceleranti a base di ammine «sicure», difficili da nitrosare. Nel 1993 la direttiva 93/11/CEE ha fissato limiti di cessione per tettarelle e succhietti in gomma: 0,01 mg/kg di N-nitrosammine e 0,1 mg/kg di sostanze N-nitrosabili.

Per i medicinali, la relazione di valutazione dell’EMA del 2020 cita le emissioni della vulcanizzazione tra le cause teoricamente possibili, anche per la gomma a contatto con il prodotto. Le domande e risposte segnalano anche il problema opposto: tracce di nitrosammine nel materiale di laboratorio in gomma o plastica possono dare falsi positivi nelle analisi.

Nessuna autorità dichiara un’intera famiglia di materiali priva di nitrosammine. Contano i dati della mescola specifica: il suo sistema di reticolazione, le sue materie prime e i suoi estraibili.

Cosa chiedere al fornitore di un componente a contatto con il prodotto

L’EMA si aspetta che i produttori e i loro fornitori di materie prime diano ai titolari dell’AIC tutto il necessario per una valutazione del rischio completa (domanda 7), e che i cambi di fornitore, di processo o di confezionamento siano controllati perché possono alterare il rischio (domanda 12). La FDA chiede che contenitori, chiusure e apparecchiature rientrino negli studi su estraibili e rilasciabili e che i fornitori siano qualificati secondo l’ICH Q10.

Nessuna agenzia pubblica un questionario. Da quanto sopra, conviene porre tre domande al fornitore di un tubo, una guarnizione o un assemblaggio monouso:

1. Quale sistema di reticolazione usa la mescola, e contiene acceleranti derivati da ammine secondarie, come tiurami, ditiocarbammati o solfenammidi?
2. I dati su estraibili e rilasciabili includono le nitrosammine (almeno NDMA, NDEA, NDBA, NMOR, NPIP e NPYR) e le loro ammine precursori?
3. Il fornitore comunicherà i cambi di formulazione o di fornitore delle materie prime?

Per i prodotti in silicone di Venair, la posizione è quella che l’azienda pubblica dal 2023: «Utilizziamo esclusivamente materie prime prive di nitrosammine e nitrosabili provenienti da fornitori affidabili e accreditati e impieghiamo processi produttivi qualificati che garantiscono che nessuno dei nostri prodotti a base di silicone incorpori sostanze pericolose».

I tubi sanitari e farmaceutici e i tubi monouso e assemblaggi per bioprocessi di Venair sono nel catalogo Life Science 2027. Per vedere come resiste un materiale a un detergente o a un solvente, consulta la tabella di compatibilità chimica. Sulla biocompatibilità, leggi cos’è il tubing USP Class VI; sulle sostanze estremamente problematiche, il regolamento REACH.

Domande frequenti

Cosa sono le nitrosammine?

Le nitrosammine, o N-nitrosammine, sono composti con un gruppo nitroso legato all’azoto di un’ammina (R₂N–N=O). Si formano quando le ammine reagiscono con agenti nitrosanti, come i nitriti in ambiente acido, e compaiono come sottoprodotti in alimenti, acqua potabile, cosmetici e medicinali.

Perché le nitrosammine sono pericolose?

Quasi tutte sono mutagene e probabilmente o possibilmente cancerogene per l’uomo (gruppi 2A e 2B della IARC). L’ICH M7 le colloca nella «cohort of concern», quindi ognuna ha una propria assunzione accettabile invece della soglia generica di 1,5 µg/giorno.

Qual è l’assunzione accettabile della NDMA?

96 ng/giorno, sia per l’EMA sia per la FDA. Per un medicinale assunto fino a 300 mg al giorno corrisponde a un limite di 0,32 ppm.

Cos’è una NDSRI?

Un’impurezza nitrosamminica correlata al principio attivo: una nitrosammina che contiene il principio attivo, o un suo frammento, nella struttura. Si forma di solito nel prodotto finito quando l’API reagisce con i nitriti degli eccipienti e, senza dati di cancerogenicità, il suo limite si ricava dal CPCA.

Come si calcola il limite di una nitrosammina in ppm?

Si divide l’assunzione accettabile in ng/giorno per la dose giornaliera massima in mg/giorno. La NDEA (26,5 ng/giorno) in un prodotto assunto fino a 300 mg al giorno dà 0,088 ppm.

I componenti in gomma possono rilasciare nitrosammine?

Sì, quando la gomma è vulcanizzata con acceleranti derivati da ammine secondarie, come tiurami e ditiocarbammati. L’EMA cita le emissioni della vulcanizzazione tra le cause possibili nei medicinali, e la FDA chiede di valutare confezionamento e apparecchiature negli studi su estraibili e rilasciabili.

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